CÁNCER DE PRÓSTATA

 

Definición

El curso natural del cáncer de próstata es impredecible y variable. Es un tumor de crecimiento lento y una de las causas más comunes de muertes en varones por cáncer 1. El número de pacientes recién diagnosticados con cáncer de próstata ha ido en aumento como consecuencia de la prolongación en la esperanza de vida actual secundario a disminución de enfermedades cardiológicas y cerebrovasculares de la medicina contemporánea. Más aún, la edad ajustada de muerte en esta patología ha permanecido constante, por lo tanto, el número de pacientes en riesgo de muerte por cáncer de próstata está en aumento 2.

 

La raza negra en los Estado Unidos tiene la incidencia más alta de cáncer de próstata incrementándose de 124 por 100,000 a 250 por 100,000 habitantes, un incremento del 102%. Los blancos americanos tienen una incidencia de 110 por 100,000 habitantes 3. Los hispanos americanos tiene una incidencia de 104 por 100,000 y los asiáticos americanos tienen la incidencia más baja en 84 por 100,000 4.  

 

Alrededor del mundo la incidencia tiene también grandes variaciones; los países Escandinavos tienen una alta incidencia en comparación con los países del sur europeos (v. gr.: Noruega tiene el doble de incidencia que España). Así mismo los países Asiáticos muestran las incidencias más bajas 5, la muerte por cáncer de próstata en Japón entre 1992 y 1995 fue tan solo del 4 por 100,000.

 

Este tumor tiene como factores de riesgo más importantes la genética y el medio ambiente. Es un cáncer que predomina en el adulto mayor con el 75% de casos nuevos diagnosticados en pacientes mayores de 65 años. Sin embargo la incidencia en pacientes entre 50 y 59 años se ha estado incrementando, de 35 por 100,000 en 1973 a 105 por 100,000 en 1992 6; por lo tanto se ha estado convirtiendo en un cáncer del hombre de mediana edad.

 

La mortalidad por cáncer de próstata tuvo un incremento en la década de los 80’s con una mortalidad anual de 3.7% para 1987 en Estados Unidos y posteriormente tuvo una disminución del 1.9% anual para 1995 6. Un hallazgo interesante ha sido que la disminución en la mortalidad ha ocurrido a pesar de un incremento en la mortalidad de la subpoblación de pacientes mayores de 85 años, por lo tanto la mortalidad por cáncer de próstata ha disminuido a pesar de un incremento en la población de adultos mayores.

 

El programa de Investigación y Seguimiento del Cáncer de Próstata es una de las herramientas más útiles de la Oncología Moderna. El concepto radica en que la investigación y seguimiento lleva a una detección temprana y esto incrementa el número de pacientes que puedan ser llevados a una curación con terapias locales.

 

Este programa ha logrado migrar el incremento de detección de etapas tardías a etapas más tempranas de la enfermedad, así como ha contribuido en la elevación y posterior disminución de la incidencia de cáncer de próstata 6. No ha podido ser determinado si este programa ha sido el causante de la disminución de la mortalidad en cáncer de próstata, sin embargo, la historia natural prolongada de esta entidad conlleva a pensar que se requiere aún más tiempo de haber iniciado el programa para poder determinar esta variante; sin embargo se ha notado que la disminución de la detección en etapas tardías es la responsable de la disminución en la mortalidad 7.

 

No se han determinado con exactitud las causas que originan el cáncer de próstata, pero está bien establecido que los factores genéticos y ambientales tienen un papel de gran importancia para la aparición de la enfermedad 8, 9, 10.

Por otro lado la iniciación del cáncer de próstata y su progresión está en íntima relación con andrógenos; el tumor es exquisitamente sensible a andrógenos de tal forma que este retrocede al momento de castración médica o quirúrgica 11. También ha sido demostrado que los varones con niveles de testosterona en los percentiles más elevados tienen 2.34 más veces de presentarse con la enfermedad 12. Sin embargo, no se ha determinado aún el grado en el cual los andrógenos y sus metabolitos contribuyen al riesgo de presentación de este cáncer.

 

En relación a los factores ambientales se ha demostrado como evidencia el incremento de incidencia en los hijos inmigrantes de primera generación procedentes de Japón y China 13,14. Estos estudios han llevado a la hipótesis que la dieta ha modulado el riesgo de cáncer de próstata, específicamente en convertir a los tumores latentes en tumores clínicamente evidentes. Los estudios han demostrado que el consumo de dietas altas en grasas incrementa el riesgo de cáncer de próstata 15.

 

 

   

Cáncer de Próstata Latente

La forma más común del cáncer de próstata es el latente (histológico); puede estar presente hasta en el 27% de pacientes varones en sus treintas 16. En contraste, el cáncer de próstata clínicamente evidente (más agresivo) es poco común en pacientes jóvenes. Existe relación entre esta última presentación y el cáncer latente o la presencia de NIP (Neoplasia Intraepitelial Prostática), sin embargo, la exacta asociación no está aún bien establecida. Una de las características del cáncer de próstata es su larga duración por lo que un paciente diagnosticado con un cáncer de próstata moderadamente diferenciado puede desarrollarlo en un período que puede exceder los 20 años.

 

Los estadíos T1a, T1b y T1c son considerados latentes. El primero representa menos del 5% del producto de una resección transuretral de próstata sin evidencia bioquímica o sospecha clínica de tumor prostático. El segundo es la misma situación, pero con más del 5% del total de la resección transuretral de próstata. El último estadío corresponde a pacientes con biopsias de próstata positivas efectuadas como consecuencia de antígeno prostático elevado o palpación de tumor por tacto rectal.

 

Cáncer de Próstata Clínicamente Evidente

Los estadíos T2 son los tumores que se localizan dentro de la glándula prostática sin invasión de la cápsula. El T2a compromete menos de la mitad de un lóbulo; el T2b más de la mitad de un lóbulo, pero no ambos, y el T2c compromete ambos lóbulos. Ha quedado bien establecido que no hay diferencia estadística en el intervalo libre de enfermedad posterior al tratamiento en estadíos T2a y T2b.

 

El 85% de los tumores se presentan en la zona periférica de la próstata, el resto se presenta en la zona de transición o periuretral 17. Hasta el 70% que parecían laterales al tacto rectal, resultan ser bilaterales y multifocales al examen histopatológico. Por lo tanto existe un intervalo de diferencia entre el estadiaje clínico y el patológico.

 

Los estadíos T3 son tumores palpables extendidos a través de la cápsula prostática. El T3a tiene penetración capsular unilateral; el T3b penetración capsular bilateral y el T3c tiene invasión a las vesículas seminales 18.

 

Los estadíos T4 son tumores fijos o adyacentes a estructuras fuera de la glándula prostática. El T4a es un tumor fijo en cuello vesical, o esfínter externo o recto 19; el T4b representa un tumor fijo al músculo elevador del ano o al pubis.

Diseminación Tumoral

Los tumores periféricos de próstata tienden a diseminarse fuera de la próstata vía invasión de espacios perineurales prostáticos por ser un sitio de baja resistencia tisular 20.

 

Los sitios de metástasis del carcinoma prostático más comunes son los ganglios linfáticos y los huesos. Las metástasis pulmonares son extremadamente comunes en autopsias así como las metástasis óseas 21. Siguiendo el orden después de las metástasis ganglionares, óseas y pulmonares, le siguen en orden de frecuencia las metástasis de vejiga, hígado y glándulas suprarrenales 22. Un sitio no tan infrecuente de metástasis son los testículos 23.

Tamaño Tumoral

El tamaño del tumor se correlaciona con la extensión del mismo 24; es muy poco común que exista extensión extraprostática en tumores de 0.5cm 2 ; los tumores menores de 4.0 cm 2 raramente se presentan con metástasis ganglionares o con invasión a vesículas seminales.

 

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Grados para el Cáncer de Próstata

El grado tumoral tiene gran importancia en el comportamiento biológico del tumor; el sistema más usado sigue siendo el estadiaje de Gleason 25. Este sistema está basado en el patrón glandular identificado a baja resolución microscópica; las características citológicas no tienen papel alguno. Este sistema identifica dos patrones, el predominante y el más prevalente en la totalidad de la glándula con valores del 1 al 5 en cada patrón, obteniendo una suma de ambos mínima de (1+1) 2 que conforman tumores primordialmente compuestos por patrones bien diferenciados; y máxima de (5+5) 10 que representan tumores pobremente diferenciados 26,27.

 

cancer de prostata

 

Diagrama esquemático de los patrones de Gleason.

  • Gleason 1. Glándulas con nódulos bien circunscritos, separados y encapsulados.
  • Gleason 2: Glándulas de mediano tamaño con mismas características que Gleason 1.
  • Gleason 3: Glándulas con marcada variación en tamaño y forma con glándulas más pequeñas.
  • Gleason 4: Pérdida de separación glandular con glándulas cribiformes, grandes y aisladas.
  • Gleason 5: No hay diferenciación glandular.

 

El factor más importante de un sistema de estadiaje es su precisión con el pronóstico 28. Cuando el estadiaje se une al grado (estadiaje de Gleason) se mejora en mucho la presición del pronóstico para el cáncer de próstata.  

 

Algunos pacientes con tumores de bajo grado, desarrollan posteriormente tumores de alto grado sin reconocer que exista desarrollo y evolución del primer tumor o aparición concomitante del segundo. En general, los tumores grandes son tumores de alto grado y los tumores pequeños son de bajo grado 29, sin embargo existen excepciones.  

 

Es imperativo por lo tanto reconocer la importancia de esta patología en nuestro país y tener la capacidad resolutiva de cada una de las etapas del cáncer de próstata.

 

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Manual de Procedimientos en Cáncer de Próstata  

El primer paso fundamental es identificar a los posibles candidatos que puedan llegar a padecer cáncer de próstata. Una de las características clínicas más importantes de esta tumor es la ausencia de síntomas al inicio de su evolución, por lo tanto hay que tener la suspicacia adecuada y la sospecha en todos aquellos pacientes mayores de 40 años de edad que tengan anormalidades a la exploración dígito rectal o elevaciones en el antígeno prostático específico.  

 

El peso genético juega un papel importante en la sospecha por lo que todos aquellos pacientes con antecedentes de familiares directos que hayan padecido cáncer de próstata son candidatos para ir en busca del tumor.

 

    • Identificación de pacientes con sospecha de cáncer de próstata
      • Pacientes con tacto rectal anormal
      • Pacientes con Antígeno Prostático Elevado
      • Pacientes con tacto rectal anormal y antígeno prostático elevado
      • Pacientes con antecedentes familiares de cáncer de próstata en primera línea
      • Pacientes mayores de 65 años
    • Estudios diagnósticos de extensión
      • Tomografía Axial Computada
      • Gama grama óseo
      • Ultrasonido Transrectal de Próstata
      • Resonancia Magnética Nuclear*
      • PET Scan*
      • Urografía Excretora*

(* Opcional a pacientes que lo requieran para precisar más extensión)

    • Mapeo sistemático de la próstata con biopsias guiadas por ultrasonido transrectal
      • Pacientes con sospecha elevada de cáncer de próstata identificados en el punto 1.1
        • Pacientes mayores de 50 años
        • Pacientes con esperanza de vida mayor a 10 años
        • Pacientes mayores de 40 años con antecedentes familiares positivos
      • Mapeo sistemático con biopsias guiadas a:
        • Base derecha de la próstata
        • Base izquierda de la próstata
        • Región media derecha de la próstata
        • Región media izquierda de la próstata
        • Ápex derecho de la próstata
        • Ápex izquierdo de la próstata
        • Región periférica derecha de la próstata
        • Región periférica izquierda de la próstata
        • Zona de transición derecha de la próstata
        • Zona de transición izquierda de la próstata
        • Uretra prostática
    • Estadiaje clínico
      • T1 Tumor confinado a la próstata no detectado por estudios de extensión
      • T2 Tumor confinado a la próstata sin extensión hacia la cápsula prostática
      • T3 Tumor con extensión más allá de la cápsula
      • T4 Tumor fijo y con extensión a órganos adyacentes
    • Resección de Ganglios Pélvicos
      • Linfadenectomía pélvica
        • Abierta
          • Ganglios pélvicos aumentados
          • Antígeno prostático elevado por arriba de 20 ng/ml
          • Tumor pobremente diferenciado en biopsias
          • Tumor palpable localmente avanzado
        • Laparoscópica
    • Decisión de tratamiento más adecuado
      • Cirugía Radical de Próstata
        • Retropúbica
        • Perineal
        • Laparoscópica
      • Radioterapia
        • Conformacional
          • Pacientes con tumor de próstata localizado que no son candidatos para tratamiento quirúrgico
          • Adyuvante para pacientes con tumores localmente avanzados aunado a bloqueo androgénico completo
          • Paliativa para pacientes con metástasis óseas
          • Paliativa para pacientes con ganglios linfáticos positivos
        • Braquiterapia
          • Pacientes con tumor de próstata localizado que no son candidatos para tratamiento quirúrgico
      • Terapia Génica
        • Terapia génica correctiva
        • Inmunoterapia
        • Terapia génica citolítica/proapotótica
      • Bloqueo Androgénico
        • Orquidectomía bilateral
        • Bloqueo médico
          • Estrógenos
          • Antagonistas LH-RH
          • Antiandrógenos
          • Bloqueo androgénico completo
          • Inhibidores de la 5-alfa reductasa
      • Pacientes hormono-resistentes
        • Manipulación hormonal de segunda línea
          • Dietiletilbestrol DES
          • PC-SPES (compuesto herbolario)
          • Aminoglutamida
          • Ketoconazol
          • Corticoesteroides
        • Quimioterapia citotóxica
      • Tratamiento Paliativo
        • Dolor óseo focal
          • Manejo farmacológico
          • Radioterapia local
        • Fracturas óseas
          • Estabilización quirúrgica
        • Dolor óseo difuso
          • Manejo farmacológico
          • Radioterapia amplia “multispot”
          • Corticoesteroides
          • Bifosfonatos
          • Calcitonina
          • Quimioterapia
        • Plexopastías
          • Manejo farmacológico
          • Radioterapia (si no se ha usado previamente)
          • Bloqueo neural
          • Tricíclicos
          • Anticonvulsivantes
        • Neuropatías
          • Evaluación neurológica
          • Manejo farmacológico del dolor
          • Interrupción de medicamentos neurotóxicos
          • Tricíclicos
          • Anticonvulsivantes
        • Síndromes dolorosos comunes (extensión tumoral craneana extensa con compromiso del nervio craneal, metástasis hepáticas dolorosas y masas pélvicas)
          • Radioterapia
          • Manejo farmacológico del dolor
          • Corticoesteroides

Herramientas Diagnósticas

La combinación de la exploración dígito rectal, el nivel de antígeno prostático específico y el mapeo sistemático de la glándula guiada por ultrasonido transrectal es la triada armamentaria más utilizada como primera línea de investigación para valorar el riesgo de que un paciente padezca cáncer de próstata 31,32. El valor predictivo del ultrasonido transrectal por sí mismo es muy bajo en la búsqueda de tumores tempranos 33, por lo que no es una línea de investigación primordial, sin embargo es la herramienta más útil para el mapeo sistemático de la próstata.  

 

El uso del antígeno prostático específico ha mejorado la detección de cáncer temprano de la próstata aumentando la sospecha en aquellos pacientes que lo tengan elevado en suero. El tamaño de la glándula influye directamente sobre los niveles séricos, por lo que pacientes con próstatas más grandes tendrán niveles más elevados fisiológicos que aquellos con próstatas más pequeñas.  

 

El antígeno prostático específico se encuentra de dos formas fisiológicas: unido formando complejos con antiproteasas en 65% al 90% y fracción libre del 10% al 35% restante 34,35. El intervalo normal de antígeno libre/unido debe de ser del 0.18 (18%) aproximadamente 36. Niveles menores de antígeno libre sugieren presencia de cáncer de próstata. Catalona et al. ha demostrado que niveles de antígeno libre menores del 23% en pacientes con próstatas mayores de 40 grs. tienen gran probabilidad de tener cáncer de próstata, y antígeno libre menor del 14% en pacientes con próstatas menores de 40 grs. tienen mayor probabilidad de padecerlo 37.

 

Estadiaje Tumoral

El estado de los ganglios linfáticos pélvicos tienen la información más adecuada para valorar el tratamiento posterior, las metástasis positivas a estos ganglios disminuyen el objetivo de éxito para tratamiento con fines curativos.  

 

La presencia de metástasis ganglionares se correlaciona directamente con el estadío patológico, el nivel del antígeno prostático específico y el grado tumoral. El método más certero de metástasis ganglionares es el estudio histopatológico posterior a linfadenectomía 30.

 

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Guías de Investigación de Cáncer de Próstata

Es de mayor importancia conocer la frontera de investigación del cáncer de próstata de tal forma que se eviten exámenes innecesarios y disminuir los resultados falsos positivos de las múltiples pruebas de escrutinio. En la actualidad está bien establecido que el inicio de detección de cáncer de próstata temprano asintomático debe de iniciar en pacientes de 50 años de edad, que tengan cuando menos una esperanza de 10 años de vida y aquello que tengan potencialmente mayores factores de riesgo, deberán iniciar la investigación de presencia de cáncer de próstata a más temprana edad (40 a 45 años) 38.  

 

Ha sido demostrado que a más temprana edad de diagnóstico mayor es la posibilidad de curación de la enfermedad por cáncer de próstata 39. Los varones más jóvenes con tumores no palpables tienen un curso menos agresivo que los pacientes mayores con tumores más avanzados 40. El escrutinio de cáncer de próstata debe de estar basado en niveles basales de antígeno prostático específico; está demostrado que los pacientes que mantienen niveles bajos de antígeno tienen menor riesgo de cáncer 41. Una guía sugerida para mantener el balance costo-beneficio es iniciar con antígeno prostático específico a los 40 años de edad, uno posterior a los 45 y bianualmente después de los 50 años 42.   

 

Clasificación de Cáncer de Próstata  

El objetivo principal de la clasificación es el estadiaje para poder valorar el pronóstico que depende de la extensión tumoral al momento del diagnóstico. El objetivo siguiente es el de dar el tratamiento más adecuada para ese estadiaje y ofrecer al paciente la mejor opción. 

La clasificación más utilizada es el sistema TNM  

T1: Tumor no palpable ni evidente por imagen

T1a: Menos del 5% de cáncer en producto de RTUP con grado histológico menor o igual a Gleason 7

T1b: Más del 5% de cáncer en producto de RTUP con grado histológico mayor de Gleason 7

T1c: Cáncer de próstata en biopsias guiadas por ultrasonido en paciente con antígeno prostático elevado o tacto dígito rectal anormal  

T2: Tumor confinado a la próstata clínicamente evidente por imagen no palpable

T2a: Tumor confinado a menos de la mitad de un lóbulo prostático

T2b: Tumor confinado a más de la mitad de un lóbulo prostático

T2c: Tumor confinado a más de un lóbulo  

T3: Tumor palpable más allá de la próstata

T3a: Tumor extracapsular unilateral

T3b: Tumor extracapsular bilateral

T3c: Tumor con extensión a las vesículas seminales  

T4: Tumor fijo a planos profundos

T4a: Tumor con extensión a cuello vesical, esfínter externo y/o recto

T4b: Tumor fijo al músculo elevador del ano o a la pared pélvica  

N (+): Nódulos pélvicos positivos

None: Nódulos pélvicos negativos

N0: Nódulos pélvicos negativos

N1: Metástasis a un solo ganglio regional ≤ 2 cm .

N2: Metástasis a un solo ganglio regional > 2 cm . pero < de 5 cm . ó múltiples pero < de 5 cm .

N3 Metástasis linfática regional > de 5 cm 

M (+): Metástasis a distancia presentes

M0: No hay evidencia de metástasis a distancia

M1: Metástasis a distancia

M1a: Metástasis ganglionares no regionales

M1b: Metástasis óseas

M1c: Metástasis a distancia a otros órganos  

 

La extensión de la enfermedad se correlaciona directamente con el pronóstico en varones con diagnósticos nuevos de cáncer de próstata. El estadiaje patológico es el más certero para predecir el pronóstico al tratamiento radical de los tumores confinados a la glándula 43.  

 

El tratamiento dirigido a erradicar el tumor primario no modifica el pronóstico cuando el tumor se ha establecido más allá de las fronteras de la próstata, no existe ningún tratamiento adyuvante que pueda eliminar la extensión extraprostática en la actualidad. Por lo tanto, la valoración exacta de la extensión tumoral es indispensable cuando se valora a un paciente con un cáncer recién diagnosticado. Las herramientas para hacer esta valoración son: a) examen dígito rectal; b) marcadores tumorales séricos; c) grado histológico; d) imágenes radiológicas; y e) linfadenectomía pélvica.  

 

El estadiaje clínico se refiere a la valoración del examen dígito rectal, marcadores tumorales, imágenes radiológicas y grado tumoral. El estadiaje patológico se refiere a la valoración histopatológica de la pieza quirúrgica una vez que la próstata ha sido extirpada. Esta última es más certera y de más utilidad para predecir el pronóstico porque evalúa el grado tumoral, los bordes quirúrgicos libres de enfermedad, compromiso de vesículas seminales, factores de riesgo de invasión, grado de extensión extracapsular y el estado de los ganglios regionales.


Los criterios patológicos más importantes que son predictivos y determinan el pronóstico después de prostatectomía radical son: a) grado tumoral; b) márgenes quirúrgicos; c) presencia extracapsular tumoral; d) invasión de vesículas seminales y e) estado de ganglios linfáticos 44,45.  

Historia natural del Cáncer de Próstata Localizado

 

Alrededor del 30% de varones de 50 años o mayores demuestran tener adenocarcinoma de próstata en estudios de autopsias con fallecimientos no relacionados con el tumor 46. Eventualmente cerca del 20% de éstos se volverán clínicamente evidentes y pondrán en riesgo la vida de los pacientes 47. Ha sido demostrado que los cánceres que no son palpables pero que pueden sospecharse por la elevación de antígeno prostático tienen mayor oportunidad de ser curables que aquellos que se detectan por palpación prostática que aparentan estar confinados a la glándula prostática 48.  

Tratamiento con Cirugía Radical

 

La cirugía radical sigue siendo el método más efectivo para tratar pacientes con cáncer de próstata localizado (T1-T2) con intervalos libres de progresión, medido como elevación de antígeno prostático específico, a 5 y 10 años del 78% y 75% respectivamente en pacientes que no recibieron tratamientos adyuvantes o antihormonales durante su seguimiento 49. Para intervalos libres de recurrencia de cáncer en pacientes con tumores localizados tratados con prostatectomía radical alcanzan el 90% a 5 años 50. El pronóstico se vuelve pobre cuando hay invasión tumoral a las vesículas tumorales o los ganglios linfáticos están tomados; es más favorable cuando solo hay extensión extracapsular 51.

 

Las complicaciones a largo plazo del tratamiento quirúrgico son: a) estrechez uretral; b) incontinencia urinaria y; c) disfunción eréctil. La estrechez de la anastomosis se presenta del 0.5% al 9% y está en relación con cirugía transuretral previa; sangrado importante transoperatorio y extravasación urinaria 55.  

 

La complicación más difícil de tratar es la incontinencia urinaria que se ha reportado del 19% al 31% 56, teniendo mejores resultados en aquellos centros en donde se realizan mayor número de cirugías radicales. Sin embargo, a pesar de los altos índices de esta complicación, la mayoría de los pacientes reportan estar muy satisfechos con el éxito del tratamiento quirúrgico 57.  

 

En relación con disfunción eréctil posterior a cirugía radical se han establecido algunos factores de buen pronóstico como son la edad del paciente menor de 50 años y el estado previo a la cirugía de la función eréctil y principalmente la preservación del paquete neruovascular de la próstata. La incidencia de esta complicación sobrepasa el 50% de pacientes tratados, pero depende de los factores anteriores para recuperar la erección que alcanzan hasta el 90% de pacientes menores de 50 años tratados con cirugía preservadora de paquetes neurovasculares 58.  

 

Los factores a considerar para determinar el pronóstico posterior a tratamiento quirúrgico radical son: a) Antígeno prostático específico pre-operatorio; b) márgenes quirúrgicos; c) Grado tumoral y d) estadío patológico y; e) estado de ganglios linfáticos.  

Cáncer de Próstata Localmente Avanzado

 

Los tumores de próstata que han traspasado los límites de la glándula prostática y han invadido las vesículas seminales o los corredores laterales de próstata tienen de un 30% a un 50% de probabilidades de tener metástasis a ganglios regionales; esto impide lograr erradicación completa del tumor primario con cirugía radical 51.  

 

El pronóstico de estos tumores es pobre y está en relación con su alta incidencia de metástasis linfática. Aún en pacientes bien seleccionados con tumores pequeños, la incidencia de invasión a vesículas seminales es del 67% y de compromiso linfático del 20% 52. Los intervalos libres de enfermedad a 10 y 15 años son de 67% y 61% respectivamente posterior a cirugía radical 53. Solamente se logran curar alrededor del 25% de pacientes con tumores en estadíos T3.   

Tratamiento con Radioterapia para tumores localizados

 

La aparición de aceleradores lineales y generadores conformacionales han incrementado la respuesta a tratamiento con radioterapia para pacientes con cánceres de próstata en etapas tempranas llevando mayor grado de radiación a la pelvis disminuyendo el daño a órganos vecinos al respetar la tolerancia de tejidos normales de al pared anterior del recto, cuello vesical, uretra prostática y las cabezas femorales.  

 

Las recomendaciones para el tratamiento de cáncer de próstata localizado y radioterapia deben de estar en relación con las evidencias médicas, sin embargo, no existen por ahora estudios que determinen el pronóstico final por el largo tiempo que se requiere para lograr estos resultados; éstos estudios están en proceso. Se han determinado factores pronósticos 53 para obtener un beneficio con radioterapia en pacientes con tumores locales; estos factores están en relación con: a) antígeno prostático específico; b) grado tumoral; y c) estadío tumoral.  

 

  • Buen pronóstico:

    (

    85%

    libre de enfermedad a 5 años)
    • Antígeno prostático específico ≤ 10 ng/mL
    • Gleason < de 6
    • Estadíos T1c a T2a

 

  • Pronóstico moderado:

    (

    50%

    libre de enfermedad a 5 años)
    • Antígeno prostático específico > 10 ng/mL ≤ 20 ng/mL
    • Gleason 7
    • Estadío T2b

 

  • Mal pronóstico:

    (

    33%

    libre de enfermedad a 5 años)
    • Antígeno prostático específico > 20 ng/mL
    • Gleason 8
    • Estadíos T2c a T3a

 

El objetivo principal de la radioterapia prostática conformacional es el de reducir la dosis de radiación a los órganos adyacentes a la próstata, como son la vejiga y el recto, y al mismo tiempo aumentarla dentro de la glándula enferma 59. Los efectos secundarios a esta forma de tratamiento está en relación con las estructuras radiosensibles adyacentes como son el tracto gastrointestinal; la vejiga; los paquetes neurovasculares y el tejido eréctil. La incidencia reportada de efectos secundarios varía del 4% al 33% 60.

flecha

 

Braquiterapia

 

La Braquiterapia es la colocación de fuentes radioactivas alrededor de la zona de tumor prostático. La colocación es transperineal bajo visión directa con ultrasonido transrectal, el cual permite visualizar la aguja con contiene las fuentes radiactivas y su colocación que puede ser certera en el sitio del tumor y alrededor de esta zona según la información previa de las biopsias sistemáticas 61.  

 

Los isótopos radioactivos son Iodine 125 y Palladium 103, ambos con energía radioactiva similar con la diferencia que el primero tiene una vida media de 56 días vs. 17 días del último. No existen aún protocolos que comparen la toxicidad entre ambos isótopos, sin embargo, existe una tendencia a utilizar Iodine 125 para pacientes con mayores porcentajes de tumor y grados mayores a Gleason 7 62.  

 

En la actualidad no existen datos de sobrevida a largo plazo para poder evaluar los resultados de esta modalidad de tratamiento. El antígeno prostático específico es un marcador importante para poder evaluar la respuesta, durante los tres primeros meses posteriores al tratamiento hay un incremento de sus niveles en un 25% de los pacientes, posteriormente hay una disminución rápida durante los siguientes 12 a 18 meses 63 y sigue declinando por los siguientes 5 años.  

 

Las toxicidades están en relación a prostatitis requiriendo en un 5% de pacientes bloqueadores alfa por un período de 4 semanas 64, otro 4% presentan sangrado rectal autolimitado 65, y disfunción eréctil del 10% al 25% 66 .  

Radioterapia para tumores localmente avanzados

 

Las estrategias para mejorar a los pacientes con tumores de próstata localmente avanzados están dirigidas a la combinación de radioterapia conformacional aunada a bloqueo androgénico completo teniendo mejores resultados que utilizando radioterapia sola 71. Los beneficios están en relación con el control local y regional, así como en sobrevida libre de enfermedad y sobrevida libre de falla bioquímica.   

Radioterapia Paliativa para Metástasis Óseas

 

Uno de los sitios predilectos de metástasis en los cánceres urológicos es el tejido óseo 67. El síntoma principal es dolor de severa intensidad, incapacitante, y la radioterapia es una herramienta útil para aliviarlo con alta efectividad. No se conoce aún el origen del dolor, parece haber una relación con inflamación de la membrana del periósteo, o con liberación de mediadores biológicos en respuesta al dolor del tejido óseo.  

 

El diagnóstico puede realizarse con placas simples o rastreo óseo, puede utilizarse TAC o RMN en caso de no poder localizar el sitio de metástasis con métodos convencionales. La respuesta completa al dolor está reportada del 85% al 100% 68 con protocolos de una sola dosis (800 cGy x 1).  

 

La compresión medular es la complicación más severa de las metástasis óseas y es una emergencia médica. Las consecuencias pueden ser desde paraplejías hasta interrupción de las funciones autonómicas 69. El síntoma principal de compresión es dolor en el 95% de los casos, y las funciones neurales pueden deteriorarse de horas a días por lo que el diagnóstico es crítico; cuando un pacientes a progresado a paraplejía el retorno de sus funciones es infrecuente. La herramienta de elección es Resonancia Magnética Nuclear para hacer el diagnóstico de compresión medular.  

Una vez hecho el diagnóstico, existe el dilema de la forma de tratarla. Existe algunos casos que son quirúrgicos como una fractura patológica con inestabilidad espinal o compresión de la médula espinal por hueso, tejido desconocido o historia previa de radiación a esa misma área; todo lo demás puede tratarse con radioterapia. A esta terapia hay que agregar esteroides por su facultad de disminuir el edema vasculogénico y de analgésico con dosis en bolo de Dexometasona de 4mg a 100mg, seguido por dosis de mantenimiento de 4 a 24mg cada 6 horas.  

Terapia Génica para Cáncer de Próstata  

Una apreciación innovadora de terapia para cáncer de próstata es sin duda la terapia génica, que aunada a la radioterapia incrementará la calidad de vida para pacientes con cáncer de próstata.  

 

La terapia génica aplicada al cáncer de próstata se divide en tres categorías:

  • Terapia génica correctora
  • Inmunoterapia
  • Terapia génica citolítica/proapoptótica  

La primera tiene relación con complemento o reemplazo de los genes dañados celulares; la segunda está en relación con las alteraciones del complejo mayor de histocompatibilidad clase I que se presentan hasta en el 85% de los casos con tumores de próstata 70, por lo tanto esta es un estrategia para mejorar le presentación del antígeno tumoral al sistema inmune del huésped. La última de éstas está en relación con citoredcción a través de citolisis o apoptosis de células tumorales muertas.

 

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Tratamiento Endócrino para Cáncer de Próstata Avanzado

 

El bloqueo androgénico está en relación con la disminución en la producción de testosterona como fuente de crecimiento principal de células tumorales. El tratamiento endócrino está en relación con castración quirúrgica o médica. La orquidectomía bilateral alcanza disminución en la producción hormonal del 90% de su producción total, disminuyendo por consiguiente el crecimiento tumoral. Para la castración médica están en uso estrógenos, antagonistas de la LH-RH , antiandrógenos e inhibidores de la 5 alfa reductasa. La utilización de antiandrógenos y antagonistas de LH-RH promueve la interrupción total en la producción hormonal.  

 

El tratamiento endócrino es paliativo y en algunos casos elimina los síntomas y prolonga el tiempo de aparición clínica y la calidad de vida. Tiene efectos secundarios importantes que están en relación con climaterio masculino. El intervalo y la duración de la respuesta así como el intervalo de progresión mejoran hasta en un 30% de pacientes con tumores no metastáticos 72.  

 

Los síntomas de climaterio masculino es denominado también andropausia, y están en relación con disminución en la producción de testosterona libre, testosterona unida y testosterona biodisponible, así como incremento en globulina unida a testosterona, LH y FSH. Estos cambios están en asociación con disminución en la libido, potencia sexual y fragilidad determinado por disminución en al masa muscular además de osteoporosis 73; también se presentan anemia 74, y bochornos 75.  

 

Se ha demostrado con esta terapia que alrededor del 50% de pacientes con cáncer avanzado progresen después de 18 a 24 meses y mueran por tumor después de 30 a 36 meses 76.  

 

La media de progresión para pacientes con enfermedad linfática solamente, varía de 20 a 60 meses dependiendo del uso temprano o tardío de terapia antiandrógena; sin embargo la media de tiempo para muerte por tumor alcanza 10 años 77.  

 

Los pacientes con tumores localmente avanzados (T3 M0) tienen media de progresión a enfermedad metastásica que varía de 27 meses a 4 años 78, 79. La media de muerte por tumor probablemente tenga un promedio de 9 a 10 años, asumiendo un tratamiento endócrino de cuando menos 4 años.  

 

La historia natural de pacientes con incremento de antígeno prostático específico después de prostatectomía radical ha demostrado tener una media de tiempo de progresión y de muerte por tumor que alcanza de 8 a 13 años 80 respectivamente. Considerando terapia adyuvante en pacientes con factores de alto riesgo en el estadiaje patológico, se pueden agregar 5 años posteriores a prostatectomía o radioterapia (media de tiempo para elevar antígeno prostático específico posterior a tratamiento quirúrgico radical 81, 82) lo cual aumentaría la media de muerte por tumor hasta 18 años.  

 

Los efectos secundarios del tratamiento endócrino en un período tan prolongado no se conocen aún, especialmente para aquellos que inician inmediatamente posterior a prostatectomía radical por lo que hay que avanzar con extremado cuidado.   

Tratamiento Endócrino Tardío

 

Se han realizado estudios comparando el tiempo de inicio de tratamiento endócrino para tumores con linfadenopatía positiva; tumores localmente avanzados (T3 M0) y tumores con metástasis a distancia. Aún quedan preguntas sin responder: v. gr: ¿Existe alguna ventaja en sobrevida para pacientes tratados con terapia endócrina temprana y cuáles son los subgrupos con este beneficio?; ¿Qué impacto existe con esta terapia para la calidad de vida de estos pacientes?  

El tratamiento endócrino tardío implica observación cuidadosa hasta la aparición de síntomas o progreso a metástasis.  

 

Existe una ventaja en sobrevida clínicamente significativa para pacientes con inicio temprano de terapia endocrina con estadio clínico M0, sin embargo no hubo significancia estadística para pacientes M1 78. El grupo M0 tuvo una media a progresión de 5 años con inicio temprano, comparado con 4 años para pacientes con inicio tardío. El intervalo de síntomas relacionados con progresión, como son obstrucción ureteral, fracturas patológicas, compresión de espina dorsal y requerimiento de resección transuretral por obstrucción fue mayor en el brazo de terapia tardía.  

 

No existe aún demostración en el impacto de sobrevida ya que los estudios existentes no pueden evaluar con un tiempo de seguimiento suficiente para demostrar ventaja sobre el inicio temprano de terapia endocrina.  

Comportamiento Biológico Natural

 

El cáncer de próstata es hormono-dependiente, sin embargo, a pesar de que los pacientes responden dramáticamente a bloqueo androgénico, el tratamiento es sólo paliativo y temporal. El desarrollo de un estado hormono-independiente es un fenómeno categórico e irreversible que se presenta posterior al tratamiento endocrino 83, 84, 85.  

 

Se han identificado procesos biológicos en el crecimiento tumoral, diferenciación y metástasis, existen algunos cambios fenotípicos que incluyen transformaciones morfológicas hasta cambios en la expresión antigénica celular, incluyendo cambios en el comportamiento biológico de crecimiento y progresión celular. Así mismo se han determinado cambios genéticos como mutaciones de genes supresores de tumor 86, expresiones que afectan varios oncogenes para el crecimiento, proliferación y muerte celular 87, presencia de angiogénesis tumoral y cambios en mutaciones genéticas que afectan la funcionalidad de los receptores de andrógenos 88.

 

El crecimiento tumoral se basa en la incrementada proliferación celular por la presencia de andrógenos que excede la de muerte celular 89. El bloqueo androgénico afecta principalmente a la muerte celular induciendo mecanismos que favorecen apoptosis. Conforme el tumor progresa, el umbral de la apoptosis disminuye a un punto en el que la proliferación excede a la muerte celular. Este incremento en el número de células es primariamente debido a la acumulación de células hormono-independientes que eventualmente dominan el escenario biológico de cáncer de próstata en estadíos avanzados.  

 

La primera manifestación de tumores hormono-independientes es un incremento en los niveles de antígeno prostático específico posterior a terapia endocrina. De aquí la progresión tumoral avanza obteniendo una sobrevida de 2 a 3 años 90.  

Consideraciones Clínicas en Tumores Hormono-Independientes

 

El incremento de los niveles de antígeno prostático específico ocurre en pacientes con tumores hormono-independientes en un período de 6 meses antes de que ocurra cualquier otra evidencia clínica (radiológica o gamagráfica) de progresión 91.  

 

El adenocarcinoma de próstata tiene una predilección por el tejido óseo, el comportamiento de esta predilección no es aún muy clara, sin embargo, se conoce que las células tumorales circulantes son atrapadas en los espacios medulares y corticales del tejido óseo, en donde eventualmente se añaden al tejido por receptores específicos. Su crecimiento posterior está ayudado por factores de crecimiento y algunas interacciones biológicas del estroma y del epitelio que actúan dentro de la médula ósea.  

 

La expansión del tumor desde el interior del hueso puedo causar dolor, compresión, fracturas patológicas, y finalmente reemplazo de la médula que puede conllevar a alteraciones en las funciones hematológicas. Las metástasis son osteoblásticas en apariencia, lo que refleja una interacción en la remodelación ósea, las células tumorales y los mecanismos de reparación ósea por osteoblastos.  

 

Las metástasis viscerales son menos frecuentes, presentándose en menos del 10% de pacientes con tumores hormono-resistentes, mientras que las metástasis a tejido linfático ocurren en el 20%. Los pacientes con metástasis viscerales tienen pronósticos poco favorables.  

 

Los pacientes con tumores hormono-resistentes se presentan con un gran número de problemas hematológicos. El más común de ellos es anemia que puede ser explicada por enfermedad crónica 92, invasión de médula ósea 93 y pérdida sanguínea; raramente está asociada a anemia hemolítica por microangiopatía asociada a consumo por coagulopatía 94.  

Los pacientes con tumores de próstata avanzados hormono-resistentes tienen una disminución en el conteo de células hematológicas debido a múltiples causas como son tratamientos previos con radioterapia para metástasis óseas; uso sistémico de radiofármacos; bloqueo androgénico de larga duración; y quimioterapia sistémica, además de invasión extrema de la médula ósea por células tumorales disminuyendo su reserva.  

 

El único tratamiento efectivo para esta complicación son las transfusiones sanguíneas que conllevan sus propias complicaciones relacionadas con sensibilización e incremento de hepatitis. El uso de eritropoyetina y suplementos de hierro y vitamínicos no han tenido buenos resultados 95. Las complicaciones más comunes de radioterapia extensa y quimioterapia sistémica son granulocitopenia y trombocitopenia. Raramente los tumores de crecimiento rápido con invasión a médula ósea se presentan con pancitopenia.  

 

Los problemas urológicos principales están en relación con obstrucción de la uretra prostática por crecimiento tumoral, que además de aumentar la incidencia de infecciones y dolor, aumentan el riesgo de pérdida de la función renal que disminuye el uso de agentes de quimioterapia que se basan principalmente en depuración renal.  

 

La complicación oncológica más importante es sin duda, la compresión radicular 96, lo que se manifiesta por dolor, alteraciones de sensibilidad y cambios progresivos en la función motora como lo son la perdida de control de esfínteres. El primer signo clínico de compromiso vertebral extenso es lumbalgia. Debe tratarse de forma agresiva al tratarse de una urgencia médica con administración de esteroides sistémicos parenterales, radiación externa y descompresión quirúrgica con estabilización espinal.

Tratamiento de Tumores Hormono-Resistente

 

La primera línea de acción en pacientes que empiezan a elevar los niveles de antígeno prostático específico como señal de resistencia hormonal del tumor es la de interrupción del manejo gonadal, sobretodo en pacientes que están recibiendo antiandrógenos en combinación con un antagonista de la LH-RH. Se debe de vigilar de cerca los niveles de APE posterior a esta interrupción.  

 

Hay evidencia que antiandrógenos de segunda línea son eficaces para continuar el tratamiento. (Dietiletilbestrol 97, PC-SPES 98, aminoglutamida, Ketoconazol, corticoesteroides 99). Los intervalos de respuesta han variado del 20% al 80% pero por períodos cortos de 2 a 4 meses. Otra observación interesante ha sido que la interrupción de antiandrógenos y el inicio de otro diferente pero de la misma clase, ha disminuido los niveles de antígeno prostático específico; sin embargo aún se requiere de mayor experiencia para poder determinar el resultado de esta acción.  

 

Es de vital importancia determinar el fenotipo metastásico de cada paciente, es decir, el potencial del comportamiento biológico particular de cada tipo de tumor; por ejemplo, los tumores anaplásicos, los de origen neuroendócrino y los mal diferenciados, tienen muy baja respuesta y duración al tratamiento antiandrógeno. Habitualmente se presentan con niveles de antígeno muy bajo y son fácilmente metastáticos 100. Estas características son indispensables de determinar para evaluar manejo más agresivo y temprano con quimioterapia citotóxica.  

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Quimioterapia Citotóxica

 

La sobrevida de pacientes con tumores hormono-resistentes tratados con quimioterapia es alrededor 12 a 18 meses 101. Uno de los agentes más usados es Ciclofosfamida que ejerce un efecto antitumoral discreto en un 10% al 20% de pacientes; mejora aún más si se administra con factores de crecimiento hematopoyeticos 102. Doxorubicina, fluorouracilo y cisplatino han tenido menos éxito. Mitoxantrona ha demostrado bajos resultados con su función antitumoral 103, sin embargo cuando se agrega prednisona se mejoran algunos aspecto de calidad de vida, aunque la sobrevida no tiene cambio alguno con esta terapia combinada.  

 

El fosfato de Estramustina ha tenido una respuesta leve antitumoral, sin embargo ha sido superior a placebo en términos paliativos y sobrevida 104. Ejerce su efecto citotóxico a nivel de inhibición microtubular 105 y por su unión a la matriz nuclear 106. Existen otros agentes que también ejercen su efecto a nivel microtubular que pueden añadirse a Estramustina como Vinblastina y Paclitaxel con acción sinergista, así como la tiene con Etopósido en su unión con la matriz nuclear 107. Estas combinaciones han dado buena evidencia clínica en la respuesta antitumoral.  

 

Aún queda mucho por seguir investigando en relación al cáncer de próstata, que ocupa un lugar importante en los problemas de salud. Algunas nuevas terapias están aún en proceso de investigación como lo son los mecanismos de interacción célula-célula y la inhibición de la señal de transducción; así como compuestos anti-sensibles; terapia génica y vacunas tumorales y finalmente los antagonistas de endotelina.  

 

En resumen; el cáncer de próstata sigue siendo hoy en día un reto para la medicina, tomando en cuenta que los pacientes con mejores oportunidades son aquellos con tumores localizados a la glándula, y que este tumor es silencioso, lo cual eleva la suspicacia y eleva el grado de dificultad para encontrar aquellos individuos cuya vida pueda terminar en el caos de una enfermedad tan terrible como ésta.

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